Héctor
González Pardo
Universidad de Oviedo
A pesar de sus numerosos y peligrosos
efectos secundarios adversos, los únicos psicofármacos con cierta eficacia
comprobada para tratar la esquizofrenia y otros trastornos mentales en los que
se aprecian síntomas psicóticos son los neurolépticos, que hoy en día reciben la inapropiada
denominación de "antipsicóticos". En realidad, estos fármacos
antipsicóticos no "curan" la esquizofrenia, y a lo sumo disminuyen o
atenúan aparentemente algunos de sus síntomas, que no suelen remitir totalmente
y además reaparecen si se deja la medicación. Precisamente esto último suele
ser habitual, ya que se observan tasas de abandono superiores al 80% en
tratamientos crónicos con antipsicóticos, posiblemente debido a la elevada
incidencia de efectos secundarios de distinto tipo: movimientos involuntarios
anómalos (conocidos como síntomas extrapiramidales), sensación subjetiva de
agitación o inquietud (acatisia),
indiferencia emocional o falta de motivación e iniciativa (que a veces se
interpretan como empeoramiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia),
somnolencia o insomnio, ganancia de peso y otras alteraciones endocrinas o
hematológicas, trastornos sexuales, etcétera.
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Además, por si esto fuera poco, sólo
un tercio de aquellos que sufren esquizofrenia consiguen integrarse
socialmente si mantienen el tratamiento continuado con antipsicóticos, otro
tercio responde parcialmente a estos fármacos con reiterados ingresos en
instituciones sanitarias, sin llegar a independizarse de sus familiares o
cuidadores, y por último, el tercio restante no responde al tratamiento con
antipsicóticos.
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Paradójicamente,
según un conocido informe de salud mental realizado en 1992 por la Organización
Mundial de la Salud (OMS) en más de diez países, y confirmado en estudios
posteriores, la calidad de vida en cuanto a la duración o remisión de síntomas
psicóticos y la adaptación social de aquellos diagnosticados de esquizofrenia
es mucho mejor en los países subdesarrollados en comparación con los países
ricos. Estos datos contrastan con el hecho de que el uso de antipsicóticos es
mucho menor en los países subdesarrollados, y además se emplean en todo caso
los más económicos, es decir los llamados antipsicóticos clásicos o de "primera
generación", propiamente conocidos como neurolépticos por su elevada incidencia de efectos
secundarios motores, algunos de ellos irreversibles y sin tratamiento conocido.
Desde la
introducción en 1952 por Delay y Deniker del primer neuroléptico, la
clorpromacina (Largactil), el
tratamiento farmacológico de la esquizofrenia no avanzó demasiado hasta la
reintroducción de la clozapina (Leponex)
en los EE.UU. en 1989, que se había utilizado anteriormente en Europa en el año
1961 (retirada en 1975 a causa de varios fallecimientos por su toxicidad
sanguínea). Sin embargo, se llegó a demostrar en varios ensayos clínicos
internacionales su utilidad en ciertos casos de esquizofrenia
"refractaria" o resistente a tratamiento con antipsicóticos
convencionales. A pesar de su riesgo para causar la potencialmente letal
agranulocitosis o granulocitopenia sanguínea, se apreció que la clozapina
apenas causaba síntomas extrapiramidales como los antipsicóticos convencionales
o neurolépticos. Además, un ensayo clínico de la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana mostró su
superioridad para reducir también los conocidos como síntomas negativos,
cognitivos y emocionales de la esquizofrenia "resistente", en
comparación con la clorpormacina. Los prometedores resultados de este ensayo
favorecieron la decisión de aprobar la clozapina por la FDA en los EE.UU. y más
tarde en Europa, con la condición obligatoria de realizar periódicamente
análisis de sangre para prevenir la agranulocitosis, lo cual encarece
enormemente el tratamiento.
De este modo,
parecía así inaugurarse a comienzos de la pasada década una nueva era en el
desarrollo de fármacos antipsicóticos de "segunda generación",
durante la cual la mayoría de las poderosas multinacionales farmacéuticas se
dedicaron a la síntesis de moléculas con acciones farmacológicas similares a la
clozapina, pero desprovistas de sus efectos secundarios tan peligrosos. Estas
investigaciones condujeron a la introducción sucesiva en el mercado por
distintas compañías farmacéuticas de la risperidona, el sertindol (luego
retirado en muchos países por casos de muerte por trastornos cardíacos), la
olanzapina, la quetiapina y la ziprasidona, a pesar del gran desconocimiento
del modo de acción de la clozapina a diferencia de los antipsicóticos de
primera generación. Estas nuevas moléculas, con un elevado precio en
comparación con los neurolépticos convencionales, pasaron a recibir la confusa
denominación de antipsicóticos atípicos o
de "segunda generación".
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Para algunos, la "atipicidad" se refería a su diferente
perfil de efectos adversos motores en comparación con los neurolépticos
clásicos, para otros a su eficacia añadida para tratar otros síntomas de la
psicosis aparte de las alucinaciones, las ideas delirantes (conocidos
habitualmente como síntomas positivos),
algunos los consideraban atípicos por su utilidad en ciertos tipos de
esquizofrenia resistente, y otros expertos basaban el criterio en su acción
farmacológica ligeramente diferente a la de la clorpromacina (bloquean no
sólo diversos tipos de receptores de dopamina, sino también de la serotonina,
entre otros muchos).
En realidad, el criterio de "atipicidad" pasó a ser una
especie de etiqueta comercial, hábilmente usada en las campañas de marketing,
en la que se reunían en cierta medida y a conveniencia cada uno de los
factores antes comentados. A pesar de su elevadísimo precio, que supera
en un factor de 100 al coste de los antipsicóticos de "primera
generación", sus ventas se han quintuplicado en los últimos diez años en
los países industrializados. ¿Es justificable este coste para el sistema
sanitario teniendo en cuenta sus ventajas terapéuticas en la vida real?
Pues bien, diversos estudios recientes encargados tanto por el
gobierno británico (ensayos CATIE) como por el estadounidense (estudio CUtLASS 1) sobre eficacia de los antipsicóticos en la vida
real, conocida como efectividad –eficacia
para tratar la esquizofrenia en un entorno habitual, y no en el ámbito
hospitalario de los ensayos clínicos controlados– incluyendo su relación
coste-beneficio, han demostrado que los antipsicóticos de "segunda
generación" no son superiores en estos parámetros a los neurolépticos
convencionales o de "primera generación". Otro estudio más de la
prestigiosa revista médica New
England Journal of Medicine (355:15, octubre 2006) no sólo indica
que los antipsicóticos atípicos son ligeramente mejores que un placebo en una
escala de mejoría clínica en pacientes aquejados de Alzheimer (que suelen
presentar agitación, psicosis y agresividad), sino que además los desaconsejan
por su elevada incidencia de efectos secundarios adversos en estos pacientes.
Por ser las conclusiones de estos recientes estudios tan inesperados por los
propios investigadores, se han planteado diversas e interesantes cuestiones.
En primer lugar, el problema en la práctica clínica de trasladar los
resultados de los ensayos clínicos al mundo real, ya que dichos ensayos se
realizan en condiciones controladas artificialmente: centros sanitarios donde
se seleccionan cuidadosamente a los participantes en cuanto al padecimiento
de otros trastornos mentales asociados que no sean la propia esquizofrenia,
se establece una duración muy limitada de las diversas fases de los ensayos
clínicos, excluyendo a sujetos que usan otros medicamentos, o lo que es más
habitual en el caso de los antipsicóticos, se suele emplear un grupo
experimental con sujetos que reciben dosis elevadas de antipsicóticos
convencionales como el haloperidol con el fin de favorecer el perfil de
efectos secundarios del nuevo antipsicótico en estudio, etc.
Por otro lado, cabe destacar también
que con el tiempo los modernos antipsicóticos atípicosno han resultado ser en absoluto tan inocuos como se
creía. A largo plazo (años) algunos de ellos pueden llegar a causar también
síntomas extrapiramidales, otros incrementan el riesgo de padecer diabetes,
algunos se han asociado con mayor riesgo de suicidio, muerte súbita por
trastornos cardiovasculares, y por último, muchos de ellos causan el conocido
como "síndrome metabólico", que consiste en obesidad, incrementos
en triglicéridos y colesterol sanguíneo, hiperglucemia y resistencia a la
insulina. Todos estos factores están asociados con un elevado grado de
morbilidad y mortalidad si tenemos en cuenta que el tratamiento farmacológico
de la esquizofrenia se prolonga durante años.
Así, los antipsicóticos de
"tercera generación", como el recientemente introducido aripiprazol
en España, parece tener un mecanismo de acción basado también en la
modulación de los niveles de dopamina en el cerebro, es decir, que no supone
una aproximación farmacológica diferente a la ya conocida hace más de medio
siglo, a pesar de haber mostrado por el momento un mejor perfil de efectos
secundarios que los demás antipsicóticos disponibles.
En definitiva, a pesar de que estos
recientes estudios induzcan a no desechar el uso de los antipsicóticos
clásicos frente a los atípicos por su relación coste-beneficio en el
tratamiento de la esquizofrenia, pone en evidencia nuestro desconocimiento
sobre este trastorno y exige un replanteamiento radical y urgente de la terapia
de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
Referencias
bibliográficas
Jones, P. B., Barnes, T. R., Davies,
L., Dunn, G, Lloyd, H., Hayhurst, K. P., Murray, R. M., Markwick, A., Lewis,
S. W. (2006). Randomized Controlled Trial of the Effect on
Quality of Life of Second- vs. First-Generation Antipsychotic Drugs in
Schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in
Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch
Gen Psychiatry; 63(10):1079-87.
Lieberman, J.
A. (2006). Comparative Effectiveness of Antipsychotic Drugs: A Commentary on
Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study
(CUtLASS 1) and Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness
(CATIE). Arch Gen Psychiatry, 63(10):1069-72.
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